NK细胞肿瘤免疫治疗
NK细胞上世纪70年代被发现,具有抗感染和抗肿瘤活性。
不同于T细胞,NK细胞不进行基因重排产生多态性的抗原受体,无需致敏,即可识别恶性细胞及异常细胞,释放穿孔素和颗粒酶等,发挥其毒性作用。
NK细胞表面受体
NK细胞表达一系列受体,以实现其功能的精准调控。
四类受体
细胞因子受体;活化受体;抑制受体;活化或者抑制双功受体
肿瘤细胞免疫逃逸
上调MHC-1分子表达,结合NK细胞抑制性受体KIR
表达免疫检测点PD-1等
分泌免疫抑制细胞因子 TGF-β等
肿瘤微环境缺氧,引起乳酸,腺苷和NO升高,降低TNF-α释放,抑制NK细胞增殖,抑制NK细胞功能。
NK肿瘤免疫策略
增强NK细胞激活扩增
抗体药物,通过ADCC增强NK细胞抗肿瘤活性。(transtuzumab (anti-HER2), cetuximab (anti-EGFR) and rituximab (anti-CD20))
双特异性抗体,三特异性抗体等,通过杀伤细胞衔接器(killer-cell engagers,BiKES 和 TriKES)方式,结合靶细胞特异性抗原,同时结合NK细胞CD16。
细胞因子(IL-12,IL-15,IL-18)诱导记忆样NK细胞(cytokine induced memory-like NK cells,CIML-NK)
IL-15超级激动剂ALT-803(Altor BioScience公司产品,突变的IL-15和IL-15Rα,Fc融合蛋白)
IL-2突变,高亲和NK细胞表面的IL-2Rβγ,和Treg表面的IL-2Rα低亲和。
免疫检查点抗体,不做赘述。
CAR-NK细胞治疗
本次重点放在CAR-NK: